Die dunkle Seite der medikamentösen Krebsbehandlung

Welche Auswirkung hat das akute Auslösen der Zellalterung auf Tumorzellen? Und welche Rolle spielt dabei das Stammzellprogramm? Ein Forschungsteam der Charité und des MDC publiziert seine Ergebnisse zu den Schattenseiten der medikamentösen Therapie von Krebserkrankungen im Fachblatt Nature.

Wenn in den Zellen unseres Körpers bösartige Veränderungen drohen, greifen eingebaute Selbstschutzprogramme ein und verhindern so häufig die Krebsentstehung. Zwei dieser Tumorsuppressor-Mechanismen sind der programmierte Zelltod, Apoptose genannt, und das akute Auslösen eines Zellalterungsprogramms, die Seneszenz. Dadurch werden die Zellteilung und das Geschwulstwachstum verhindert. Auch bei einer Chemotherapie werden diese Programme aktiviert und vermitteln so die Anti-Tumor-Wirkung.

Gerade bei den Tumorzellen, bei denen die Apoptose oft nicht mehr richtig funktioniert, ist das Anschalten der zellulären Seneszenz ein wichtiger und erwünschter Therapie-Effekt, um sie so an weiterem Wachstum zu hindern. Das konnte das Team um Prof. Dr. Clemens Schmitt, Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie und Direktor des Molekularen Krebsforschungszentrums der Charité – Universitätsmedizin Berlin sowie Leiter der Arbeitsgruppe „Tumorgenetik und zelluläre Stressantworten“ am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) bereits vor einigen Jahren zeigen.

Ein Stammzellprogramm macht die Zellen besonders aggressiv

In seiner neuen Studie beobachtete das Forschungsteam, dass die wachstumsblockierten Tumorzellen massiv epigenetisch reprogrammiert werden, wenn sie in den Seneszenz-Zustand eintreten. Dabei kommt es zu einer Neu-Kodierung verschiedener zellulärer Arbeitsprogramme. Unter anderem wird ein Stammzellprogramm angeschaltet, das auch als „Tumor-Stemness“ bezeichnet wird. Tumor-Stemness umschreibt dabei die besonders bedrohliche Fähigkeit von Krebszellen, Tumorwachstum anzutreiben oder gar neu zu starten, beispielsweise wenn Tochtergeschwulste entstehen.

Da die Stammzellfunktion zwingend mit Zellteilung gekoppelt ist, haben die Krebsforscher untersucht, ob das Abschalten einzelner, für den Seneszenz-Erhalt absolut notwendiger Gene die neu erworbene Stammzellfähigkeit der vormals seneszenten Zellen funktionell sichtbar machen könnte. Tatsächlich verhielten sich die vormals seneszenten Tumorzellen viel aggressiver als dieselben Tumorzellen, die nie in den Seneszenz-Zustand eingetreten waren.

Ein Einblick in das geschickte Verhalten der Tumorzellen

Versuche mit genetisch veränderten Mäusen untermauerten die Relevanz dieser Zellkulturbefunde. Mit Hilfe einer neuen Einzelzell-Nachverfolgungstechnik konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zudem zeigen, dass seneszente Tumorzellen selten auch spontan wieder in den Zellteilungszyklus eintreten können. Ein Vergleich von Tumorproben bei Lymphdrüsenkrebs vor Therapiebeginn und später bei einem im Rückfall der Erkrankung derselben Patienten legte nahe, dass vormals seneszente Zellen nach einer Chemotherapie zum besonders aggressiven Tumorwachstum beitragen, wenn die Therapie versagt.

„Diese Ergebnisse sind klinisch sehr wichtig, da sie uns Einblick in das geschickte Verhalten der Tumorzellen geben, sich gegen eigentlich sehr wirksame Krebsbehandlungen durchzusetzen“, sagt Professor Schmitt, der als Lymphom-Spezialist täglich Patienten mit Lymphdrüsenkrebs in der Charité behandelt und auch am Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) forscht. „Glücklicherweise konnten wir in dieser Forschungsarbeit auch genetische und medikamentöse Strategien vorlegen, die die neu erworbene Tumor-Stemness vormals seneszenter Tumorzellen direkt angreifen und neutralisieren.“

In Folge-Experimenten und einer derzeit geplanten klinischen Studie werden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Rolle der Seneszenz-assoziierten Stammzell-Reprogrammierung bei Lymphom-Patienten weiter nachgehen. Schließlich wollen sie einem gezielten Therapie-Ansatz näher kommen.

Weiterführende Informationen:

Webseite der MDC-Arbeitsgruppe von Clemens Schmitt


Maja Milanovic et al (2017): „Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness“. Nature. DOI:10.1038/nature25167

Beitragsbild: Bei diesen Lymphomzellen hat die Therapie die Zellalterung (Seneszenz) ausgelöst. Eine seneszenz-markierende Blaufärbung macht den Prozess sichtbar. Foto: AG Schmitt

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