Wenn die Ausnahme zur Regel wird

Die Forschungsgruppe um Professor Ana Pombo hat einen Mechanismus entdeckt, der Gene stumm schaltet und gleichzeitig dauerhaft einsatzbereit hält – selbst dann, wenn sie nie benötigt werden.  

Beim Autofahren gibt es Situationen, zum Beispiel an der roten Ampel, in denen man den Fuß auf der Bremse hat und gleichzeitig bereit ist, schnell die Kupplung zu treten. Hat man dagegen eingeparkt, sollte man den Fuß lieber vom Gaspedal lassen und zusätzlich die Handbremse ziehen, damit der Wagen nicht wegrollt.

Vor einigen Jahren entdeckten Professor Ana Pombo und ihre Forscherkollegen in London einen Mechanismus, mit dem Zellen die Produktion von RNA und Proteinmolekülen steuern – und das ganz ähnlich wie der Autofahrer an der Ampel: In einigen Fällen schalteten die Zellen bestimmte Gene stumm, hielten sie dabei jedoch weiterhin einsatzbereit. Jetzt hat Pombos Forschungsteam am MDC festgestellt, dass Stummschaltung und Einsatzbereitschaft über die gesamte Differenzierung hinweg miteinander einhergehen. In einer Untersuchung mit Neuronen gelang es dem Team zu zeigen, dass Zellen diese Bereithaltung – auch „Poising“ genannt – über ihre gesamte Lebensspanne hinweg praktizieren. Sie tun dies sogar bei einigen der Gene, die üblicherweise „geparkt“ und nie eingesetzt werden. Die Studie erscheint in der aktuellen Ausgabe von Molecular Systems Biology.

Stummschaltung und Bereithaltung gehen Hand in Hand

Die metaphorischen „Füße“ und „Pedale“ der Genaktivierung sind Moleküle, die von den Zellen an DNA-Sequenzen gebunden werden und dort die Transkription von RNA-Molekülen in Gang bringen oder ausbremsen. Dabei lassen sich zwei Hauptarten von „Bremsmechanismen“ unterscheiden: Der eine wird vor allem zur langfristigen Stummschaltung von Genen genutzt. Besteht Wahrscheinlichkeit, dass ein Gen später doch benötigt wird, so kommt ein eher kurzzeitiger Mechanismus ins Spiel. Bei Untersuchungen an embryonalen Stammzellen entdeckte das Forscherteam von Ana Pombo, dass Zellen in einigen Fällen Gene stummschalteten und dabei gleichzeitig alles für eine Aktivierung eben dieser Gene bereitmachten. Um beim Autovergleich zu bleiben: Sie drückten zwar auf die Bremse, aber der molekulare Fuß blieb in der Nähe des Gaspedals.

„Bei embryonalen Stammzellen ergibt das Sinn“, sagt Pombo. „Sie stehen kurz davor, sich zu spezialisieren, und dazu müssen zahlreiche stummgeschaltete Gene schnell wieder aktiviert werden. Das Poising, also die Bereithaltung von Genen, ist eine effiziente Methode, mit der sich einige Schritte der Aktivierung überspringen lassen, sodass die Zelle schneller auf Differenzierungssignale reagieren kann.“ Die Entdeckung warf jedoch neue Fragen auf: Nutzten nur Stammzellen die Kombination aus Stummschaltung und Bereithaltung? Oder geschah dasselbe auch im späteren Verlauf der Spezialisierung?

Dr. Carmelo Ferrai und Elena Torlai Triglia, Mitglieder im Forschungsteam und Hauptautoren des Artikels, gingen diesen Fragen anhand der neuronalen Differenzierung des gesamten Genoms nach. Dabei arbeiteten sie mit Kollegen in London, Singapur und Neapel sowie mit Dr. Altuna Akalin von der Bioinformatics Platform des MDC zusammen. Die Wissenschaftler stellten fest, dass die eher temporäre Stummschaltung in gesamten Verlauf der neuronalen Spezialisierung mit Poising einhergeht – und das auch bei Genen, die nie aktiviert werden.

Die Moleküle der Bereithaltung

Bei der dauerhaften Stummschaltung von Genen – der Handbremse gewissermaßen – wird die DNA selbst meist flächendeckend mit chemischen Markern, den so genannten Methylgruppen, belegt. Dadurch zieht sich die DNA normalerweise eng zusammen, sodass Moleküle wie die RNA-Polymerase II (RNAPII) sich nicht an nahegelegene Sequenzen binden und mit der Transkription von Genen in RNA beginnen können.

Beim kurzzeitigeren Stummschalten kommt ein Protein-Cluster zum Einsatz, das als Polycomb Repressive Complexes, kurz PRC, bekannt ist. Auch diese Komplexe bringen chemische Marker an, jedoch nicht an die DNA-Sequenz selbst, sondern nur an die langen Arme der Histonproteine, die zur Verpackung der DNA gehören. Hierdurch ziehen sich nahegelegene DNA-Stränge ebenfalls zusammen, allerdings weniger stark. So bleibt genug Platz für RNAPII, deren Auftreten normalerweise die Aktivierung eines Gens zur Folge hat.

Mit der neuen Untersuchung konnten die Forscher nachweisen, dass PRC-Bremse und RNAPII immer einhergehen, obgleich RNAPII bei diesen Genen nicht die reifen RNA-Moleküle bildet, die zur Produktion von Proteinen führen. Stattdessen scheinen die „bereitgehaltenen“ („poised“) Formen der RNAPII sehr kurze RNA-Moleküle zu transkribieren, die wahrscheinlich schnell aufgespalten werden.

Eine Bremse, die gelöst werden könnte und es doch nicht wird

Damit ein Gen aktiviert wird, muss auf der RNAPII-Oberfläche ein „Schalter“ betätigt werden. Auch dies geschieht durch die Anbringung eines chemischen Markers. Dadurch scheint der PRC seinen Klammergriff zu lösen, sodass die nahegelegene DNA weniger eng verknäult ist. So können andere Moleküle in den entsprechenden Bereich eindringen, sich an die RNAPII binden und einen größeren Transkriptionsapparat für das bereitstehende Gen bilden.

Bei einigen Genen geschieht das nie. Sie bleiben auch noch in der Endphase der neuronalen Differenzierung inaktiv. „Besonders eine bestimmte Art von Gen war hiervon betroffen“, erklärt Dr. Ferrai. „Überraschend ist, dass es sich dabei oft um Gene handelte, die die Zellspezialisierung vorantreiben – allerdings nicht von Neuronen, sondern von anderen Zelltypen, wie zum Beispiel solchen, die an der Entwicklung von Herzgewebe beteiligt sind.“

Bisher ist unklar, warum Neuronen einen Mechanismus, der Gene normalerweise nur vorübergehend stummschaltet, auch für solche Gene anwendet, die niemals aktiviert werden. Pombo zufolge könnte es daran liegen, dass „niemals“ streng genommen nicht stimmt: In Notsituationen könnten diese Gene doch eine Funktion haben, beispielsweise dann, wenn Nerven geschädigt wurden und sich anpassen müssen.

Was geschieht mit Zellen, deren Gene die Stummschaltung durchbrechen?

Die Funktionen der Gene in der Nähe von bereitstehender RNAPII deutet auf noch eine weitere Möglichkeit hin. Im Normalfall entwickeln sich Zellen solange, bis ein Zustand „terminaler Differenzierung“ erreicht ist, ihr Zelltyp also festgelegt ist und sie sich nicht mehr vermehren.

„Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass sich einige Zellen eine sehr begrenzte Fähigkeit zur Typänderung bewahren“, sagt Elena Torlai Triglia. „Wenn das im falschen Zusammenhang geschieht, ist es möglich, dass die Zelle ihre eigene Entwicklungsphase und Identität nicht mehr erkennt. Dieses Phänomen lässt sich oft bei Krebserkrankungen beobachten.“

Das Forscherteam möchte nun unter anderem der Frage nachgehen, was mit Zellen geschieht, deren Gene die Stummschaltung durchbrechen. Außerdem will das Team erforschen, ob dieser Mechanismus nur bei Neuronen auftritt oder auch bei vielen anderen Zelltypen. Doch schon jetzt hat die Entdeckung des umfangreichen „Poising“ Wissenschaftlern ein klareres Bild von der Gen-Stummschaltung durch PRC und ihre vielfältigen Funktionen innerhalb von Zellen vermittelt.

Weiterführende Informationen


Carmelo FerraiElena Torlai TrigliaJessica R Risner‐JaniczekTiago RitoOwen JL RackhamInês de SantiagoAlexander KukalevMario NicodemiAltuna AkalinMeng LiMark A UnglessAna Pombo: RNA polymerase II primes Polycomb‐repressed developmental genes throughout terminal neuronal differentiationMolecular Systems Biology 

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