Nachrichtenübermittler bei der Arbeit

Mithilfe der Einzelmolekül-Mikroskopie hat ein internationales Forschungsteam erstmals G-Protein gekoppelten Rezeptoren live beobachtet, die zum Beispiel die Wirkung von Hormonen vermitteln. Ihre Ergebnisse könnten bei der Suche nach neuen Medikamenten helfen, schreiben sie im Fachblatt Nature.

Wenn das Herz vor Aufregung schneller schlägt, liegt das nicht zuletzt an G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Denn diese Sensoren auf der Zellmembran stellen sicher, dass Hormone wie Adrenalin oder andere Botenstoffe Nachrichten aus der Umwelt ans Innere der Zelle weitergeben können. Nur wenn jede Zelle weiß, was um sie herum geschieht, können Milliarden Zellen im Einklang arbeiten. Ohne diese Rezeptoren würden viele grundlegende Funktionen des Körpers ausfallen.

Damit sie die Prozesse im Zellinneren in Gang setzen und steuern können, müssen – wie der Name verrät – Rezeptoren und G-Proteine aber zunächst zueinander finden. Wie und wo das passiert, war lange Zeit Gegenstand zahlreicher Hypothesen, die bisher nie bestätigt werden konnten. Mithilfe einer modifizierten Variante der Einzelmolekül-Mikroskopie in mehreren Farben ist es Wissenschaftlern der Arbeitsgruppe um Prof. Martin Lohse an der Universität Würzburg und am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin nun erstmals gelungen, die „Kontaktanbahnung“ zwischen einzelnen Rezeptoren und G-Proteinen und das weitere Geschehen auf der Oberfläche lebender Zellen live zu beobachten. Forscher der Universität Wrocław entwickelten für diese Wechselwirkung mathematische Modelle. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie im Fachjournal Nature.

Hot Spots für die Nachrichtenübertragung

Demnach treffen sich Rezeptoren und G-Proteine bevorzugt an bestimmten Orten auf der Plasmamembran. „Wir bezeichnen sie als Hot Spots“, sagt der Hauptautor Dr. Davide Calebiro, der gerade von der Universität Würzburg auf einen Lehrstuhl in Birmingham wechselt. Um diese bislang unbekannten Treffpunkte zu erklären, sahen sich die Forscher zusätzlich Strukturen unterhalb der Zellmembran an – wie das Zytoskelett. Sie zeigten, dass Barrieren wie röhrenförmige Filamente (Mikrotubuli), Aktin-Fasern und clathrinbeschichtete Vertiefungen zur Bildung der Hot Spots beitragen.

„Wir glauben, dass durch die Hot Spots die Aktivierung der G-Proteine schneller und effizienter ist“, sagt Dr. Titiwat Sungkaworn, der Erstautor der Studie. Gleichzeitig sorgten sie dafür, dass die Signalübertragung räumlich auf kleine Bereiche in einer Zelle beschränkt werden kann. Eine zweite Erkenntnis: Die Rezeptoren und G-Proteine haben in der Regel nur vorübergehend miteinander Kontakt. Ihr Treffen war meist nach einer Sekunde wieder beendet. Meistens sind diese kurzen Treffen unproduktiv, sie führen nicht zur Weiterleitung eines Signals. Sobald aber Hormone oder Arzneistoffe die Rezeptoren aktivieren, dann steigt die Zahl der produktiven Treffen und ein Signal wird ins Zellinnere geleitet.

Rezeptoren gehören zu den wichtigsten Zielmolekülen der Arzneiforschung

„Grundlegende biologische Prozesse können äußerst komplex sein, wenn man sie aus der Nähe betrachtet“, betonen die Wissenschaftler. Sie gehen davon aus, dass die derzeitigen „außergewöhnlichen Fortschritte“ in der Mikroskopie ein ganz neues Verständnis der Signalübertragung und -verarbeitung im Körper ermöglichen.

Daraus können neue therapeutische Ansätze entstehen. Schließlich gehören die GPRCs bereits jetzt zu den wichtigsten Zielmolekülen der Arzneiforschung. Etwa ein Drittel aller Medikamente wirkt über die mehr als 800 Mitglieder zählende Klasse von Proteinen. Bei der Suche nach neuen Mitteln zur Behandlung von Bluthochdruck, Asthma oder Parkinson gelten die Rezeptoren als besonders vielversprechende Angriffspunkte.

Die Arbeit geht am MDC weiter

„Bisher arbeiten die Wirkstoffe so, dass sie diese Rezeptoren entweder blockieren oder aktivieren“, sagt Prof. Martin Lohse, der Leiter der Arbeitsgruppe und wissenschaftliche Vorstand des MDC. In Zukunft könnte man möglicherweise die Signalübertragung feinsteuern – beispielsweise indem Wirkstoffe die Mobilität von Rezeptoren und G-Proteinen auf der Zellmembran oder deren Interaktionen an den Hot Spots beeinflussen.

Wie die Aktivierung der GPCRs zeitlich und räumlich aufgeschlüsselt ist, wird seine MDC-Arbeitsgruppe weiterhin bearbeiten. Die Forscher wollen zum Beispiel die nachfolgenden Signalschritte gleichzeitig und in weiteren Farbkanälen darstellen – auch unterhalb der Auflösungsgrenze der Lichtmikroskopie. Dafür werden sie die Einzelmolekül-Mikroskopie mit Höchstauflösungs-Verfahren kombinieren. Die entsprechenden neuartigen Mikroskope sind bereits aufgebaut.

Beitragsbild: Rezeptoren (grün) und G-Proteine (magenta) wandern über die Oberfläche einer lebenden Zelle, bevor sie an  „Hot Spots“ auf der Zellmembran aufeinander treffen. Foto: AG Lohse


Diese Studie wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), durch den European Research Council (ERC Advanced Grant) und das National Science Center in Polen.

Single-molecule imaging reveals receptor–G protein interactions at cell surface hot spots. Titiwat Sungkaworn, Marie-Lise Jobin, Krzysztof Burnecki, Aleksander Weron, Martin J. Lohse & Davide Calebiro. Nature, doi:10.1038/nature24264

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