Protein im Gehirn verknüpft Gewicht, Stoffwechsel und Körperaktivität

Viele Übergewichtige stecken in einem Teufelskreis, der sie weiter zunehmen lässt.  Dazu könnte ein Protein namens Cadm1 beitragen, fand ein Forschungsteam am MDC nun heraus. Wird es gestört, verändern sich Körpergewicht, Verhalten und Stoffwechsel. Matthew Poy und sein Team stellte diese Ergebnisse in Nature Neuroscience vor.

Für Krankheiten wie Übergewicht, Diabetes oder das metabolische Syndrom gibt es keine einfache Heilung. Schließlich wirken sie sich auf verschiedenste Zelltypen, Organe und sogar Verhaltensweisen aus. Bei den meisten Stoffwechselkrankheiten geht der Körpers mit dem Hormon Insulin nicht richtig um – entweder ist seine Produktion in der Bauchspeicheldrüse gestört oder Gewebe reagieren nicht auf das Hormon. Die Arbeitsgruppe von Matthew Poy zeigte schon vor einigen Jahren, dass das „zelluläre Adhäsions-Molekül“ (Cadm1) das Wachstum von Pankreaszellen und ihr Wachstum beeinflusst. „Diese Entdeckung hat Cadm1 für uns auf der Stoffwechsel-Landkarte aufleuchten lassen“, sagt Poy.

Sein Forschungsteam analysierte für die aktuelle Studie Variationen auf dem Erbgut, die mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden. Sie fanden eine solche genetische Variation in der Nähe des Gens für das Cadm1-Protein, eine weitere in der Nähe des verwandten Cadm2. Die Positionen dieser DNA-Abweichungen legten nahe, dass so die Steuerung dieser Gene beeinflusst wird. Das heißt, dass andere Zelltypen diese Gene ablesen oder die produzierte Proteinmenge verändert ist.

Cadm1 und Cadm2 sind am Zusammenbau von Synapsen beteiligt. Also haben Poys Teammitglieder dort nach den Ursachen für die vielen verschiedenen Symptome von Fettleibigkeit und anderen Stoffwechselerkrankungen gesucht. Eine Reihe von Versuchen sollte zeigen, ob bestimmte mit Fettleibigkeit verbundene Genvarianten auch bestimmte Gehirnregionen beeinflussen.

Von neuronalen Verbindungen zum Stoffwechsel

Für die aktuelle Studie analysierten Poy und sein Postdoc Thomas Rathjen zusammen mit Kollegen aus Frankreich und den USA, wieviel Cadm1- und Cadm2-Protein in zehn Regionen des menschlichen Gehirns vorliegen. Dazu griffen sie auf Daten eines internationalen Konsortiums zurück. Es zeigte sich ein Muster: Besonders übergewichtige Personen hatten ungewöhnlich viel Cadm1 im Hypothalamus und im Kleinhirn. Diese Hirnregionen steuern unter anderem Hormone und Stoffwechsel. Ein ähnliches Muster ergab sich bei Mäusen, die als Krankheitsmodell in der Übergewichts-Forschung eingesetzt werden. Auch bei ihnen waren die beiden Gehirnregionen betroffen, dazu kam noch der Hippocampus.

Sollte das Protein wirklich eine Rolle bei Fettleibigkeit spielen, müsste es auf Veränderungen der Ernährung reagieren, folgerten die Forscher. Sie gaben den Nagern daher kohlenhydratarme Kost, was die Insulin-Empfindlichkeit und den Blutzuckerspiegel der Tiere näher an das Normalmaß brachte. Nach 60 Tagen konnten sie weniger Cadm1 in den Hirnregionen der Tiere messen.

Poys Arbeitsgruppe untersuchte dann einen Mäusestamm, dem das Cadm1-Protein im gesamten Körper fehlt. Diese Tiere sind vor Fettleibigkeit geschützt, verbrauchen mehr Energie, bewegen sich mehr und können Zucker schneller aus der Blutbahn aufnehmen. Die Forscher sahen sich das Gehirn der Mäuse genau an und entdeckten eine veränderte Nervenverschaltung und Signalverarbeitung im Nucleus arcuatus des Hypothalamus. Diese Hirnregion steuert unter anderem Appetit und Energiehaushalt.

Daraufhin testete die Forschungsgruppe den umgekehrten Fall: Was passiert, wenn Mäuse ein Übermaß an Cadm1 im Hypothalamus produzieren? Die Wissenschaftler züchteten Tiere, deren Cadm1-Gen sie gezielt stimulieren konnten. Diese Mäuse setzten sie auf eine Fast-Food-Diät und schalteten das Cadm1-Gen im Hypothalamus an. Die Tiere nahmen rasant zu – obwohl sie genauso viel fraßen wie eine Vergleichsgruppe normaler Mäuse. Die wahrscheinlichste Erklärung: Sie bewegten sich weniger und verbrauchten weniger Energie.

Ein junges, aber wachsendes Forschungsfeld

„Zahlreiche Gene, die im Gehirn besonders oft abgelesen werden, beeinflussen die Regulation des Körpergewichts“, sagt Poy. Das Cadm1-Gen ist also in guter Gesellschaft. Auch die MDC-Forschungsgruppen von Gary Lewin, Thomas Jentsch und Carmen Birchmeier haben zuletzt Arbeiten veröffentlicht, die die Verbindung von neuronalen und metabolischen Prozessen belegen.

Die Forschung über dieses Wechselspiel stecke noch in den Kinderschuhen, sagt Poy: „Wir wussten seit einiger Zeit, dass es Verbindungen zwischen Verhalten und Stoffwechsel gibt.“ Er verweist auf die Befunde über erhöhte Cadm1-Werte im Hippocampus von Tiergehirnen. Diese Region spielt eine zentrale Rolle für das Erinnerungsvermögen und räumliches Lernen. Cadm1 könnte, indem es so erlernte Verhaltensweisen beeinflusst, zur Erklärung von Fettleibigkeit dienen. Doch diese Verbindung müssen zukünftige Arbeiten erst nachweisen.

Weiterführende Informationen

Beitragsbild: 3D-Rendering eines Neuronen-Zellkörpers. Bild: Natalia Kononenko


Thomas Rathjen1,17, Xin Yan1,17, Natalia L Kononenko2–4, Min-Chi Ku1,5 , Kun Song1, Leiron Ferrarese1,4, Valentina Tarallo6, Dmytro Puchkov2, Gaga Kochlamazashvili2, Sebastian Brachs7, Luis Varela8, Klara Szigeti-Buck8, Chun-Xia Yi9, Sonja C Schriever9, Sudhir Gopal Tattikota1, Anne Sophie Carlo1, Mirko Moroni1, Jan Siemens10, Arnd Heuser1, Louise van der Weyden11, Andreas L Birkenfeld12,13, Thoralf Niendorf1,5,14, James F A Poulet1,4, Tamas L Horvath8,15, Matthias H Tschöp9, Matthias Heinig16, Mirko Trajkovski6, Volker Haucke2,4, Matthew N Poy1 (2017): “Regulation of body weight and energy homeostasis by neuronal cell adhesion molecule 1. Nature Neuroscience. doi:10.1038/nn.4590

1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin. 2Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin. 3CECAD Research Center, University of Cologne, Cologne. 4Cluster of Excellence NeuroCure, Neuroscience Research Center, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin. 5Berlin Ultrahigh Field Facility (B.U.F.F.), Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin. 6University of Geneva, Medical Faculty, Department of Cell Physiology and Metabolism, Centre Médical Universitaire (CMU), Geneva, Switzerland. 7Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, Center for Cardiovascular Research, Berlin. 8Program in Integrative Cell Signaling and Neurobiology of Metabolism, Department of Comparative Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA. 9Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Centre for Health and Environment and Division of Metabolic Diseases, Technical University Munich, Munich. 10Department of Pharmacology, University of Heidelberg, Heidelberg. 11Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK. 12Section of Metabolic Vascular Medicine and Paul Langerhans Institute Dresden of the Helmholtz Center Munich at University Hospital and Faculty of Medicine, TU Dresden, Medical Clinic III, University Clinic Dresden, Dresden. 13Division of Diabetes and Nutritional Sciences, Faculty of Life Sciences and Medicine, King’s College London, London, UK. 14Experimental and Clinical Research Center, Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin. 15Department of Anatomy and Histology, University of Veterinary Sciences, Budapest, Hungary. 16Helmholtz Zentrum München, Institute of Computational Biology, Neuherberg.

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